Mutaciones y Manipulaciones genéticas

1. Concepto de mutación

Las mutaciones son cambios que se producen en el genotipo (conjunto de genes) que pueden manifestarse en el fenotipo (conjunto de caracteres de un organismo) Una consecuencia de las mutaciones es la evolución biológica ya que las mutaciones promueven la variabilidad genética.

Según el mecanismo que ha provocado el cambio de material genético se distinguen tres tipos de mutaciones:

• Mutaciones cariotípicas. Cambios en el número de cromosomas propio de la especie.
• Mutaciones cromosómicas. Cambios en la ordenación de los genes en los cromosomas
• Mutaciones genédticas. Cambios en la estructura de los genes (secuencia de b.nitrogenadas)

2. Mutaciones cariotípicas

Hay dos grandes tipos: Poliploidía y aneuploidía.

• Poliploidía. Consiste en que la serie haploide de cromosomas se repite más de dos veces. Si poseen 3 series haploides (3n) son triploides, (4n) tetraploides... Se produce porque en la formación de los gametos no tiene lugar la meiosis.
• Aneuploidía. Consiste en que existe algún cromosoma de más o menos respecto a la dotación cromosómica normal de la especie. Si el individuo tiene algún cromosoma además tendrá tres cromosomas homólogos (trisomía). SI tiene algún cromosoma de menos (monosomía). La aneuploidía se debe a un error en la distribución de los cromosomas durante la meiosis de los gametos. (pasa un par de cromosomas aun gameto y nunguno a otro) Las aneuploidías suelen ser causa de trastornos importantes. (síndrome de Down: trisomía del par 21)

3. Mutaciones cromosómicas

Los agentes mutagénicos, como radiaciones, pueden provocar roturas en los cromosomas, que posteriormente se sueldan pero de forma errónea, cambiándose la composición genética de los cromosomas. Éste fenómeno se conoce como mutaciones cromosómicas.

• Las inversionas y tanslocaciones no suelen alterar el genoma de la célula pero pueden hacer inviable una transcripción ya que separan al gen del promotor o terminador.
• Las deleciones suponen la pérdida de muchos genes (pueden ser letales)
• Las duplicaciones suministran al organismo nuevo material genético (pueden facilitar la evolución biológica)

4. Mutaciones génicas

Alteración de la composición de alguna base

Los agentes mutagénicos (radicaciones, compuestos químicos..) pueden alterar la composición química de las bases nitrogenadas. Por ejemplo:

- citosina -> influye HNO2 -> uracilo

Determinadas mecanismos actúan eliminando las bases erróneas y sustituyéndolas por las adecuadas, pero si tiene lugar una replicación antes de que se repare el error aparecerá una molécula hija intacta y otra portadora de la mutación.

Efectos de la alteración de una base nitrogenada

En caso de una alteración de una b.n., la secuencia de aminoácidos codificados será distinta. Las consecuencias de esto dependerán de si el aminoácido en cuestión estabilizaba la estructura de la proteína.

Otros errores durante la replicación

Algunos agentes mutagénicos provocan intercalación o supresión de nucleótidos.

5. Frecuencia de las mutaciones naturales

La frecuencia de las mutaciones depende de los siguientes factores:

• La frecuencia de la división celular ya que muchas mutaciones se producen durante la división celular.
• De la secuencia de bases nitrogenadas del gen ya que hay parejas de nucleótidos más estables que otras. Por ello en todas las especies se distinguen genes estables y genes que mutan con facilidad.
• De la exposición de las células a agentes mutagénicos.

En general, la frecuencia de manifestación de las mutaciones es muy baja por las siguientes razones:

• En ocasiones los mecanismos de reparación del DNA actúan eliminando la mutación a tiempo.
• En ocasiones la alteración de la secuencia de bases nitrogenadas no afecta a la secuencia de aminoácidos.
• Muchas veces la alteración de la secuencia de aminoácidos no altera la funcionalidad de la proteína a que los aminoácidos aparecidos por una mutación no intervienen en la estabilización de la proteína.
• Algunas veces se dan mutaciones inversas, es decir, un gen mutado vuelve a su forma silvestre (antes de la mutación)
• Algunas veces los efectos de la mutación consisten en convertir en inactiva una proteína y este hecho queda oculto debido a que otro gen produce una proteína que suple la función.

6. Algunos fenómenos naturales resultado de mutaciones

Alelos múltiples

La presencia de variedades alélicas se debe a mutaciones.

Un gen puede sufrir más de una mutación por lo que se puede dar mayor variedad de alelos de un determinado gen, pero cada individuo portará una sola pareja de alelos de dicho gen. 

Ej. El gen que determina los grupos sanguíneos presenta tres alelos: IA, IB y i.

Grupo A-> IA IA y IAi

Grupo B ->IB IB y IBi

Grupo AB-> IA IB

Grupo 0-> ii

Genes letales

Son genes que en estado de homocigosis producen la muerte del individuo, generalmente en el periodo embrionario.

Procesos cancerosos

El cáncer es una enfermedad caracterizada por la proliferación incontrolada de determinadas células. Debido a éste anómalo crecimiento se forman tumores (masas de células). (benignos-> no invaden otros tejidos. Malignos-> invaden otros tejidos (metástasis)

El origen del cáncer esta directamente relacionado con las mutaciones y puede tener dos orígenes: aparición de oncogenes o desactivaciones de los genes supresores de tumores (TSG)

• Los oncogenes son genes producidos por mutación de protooncogenes, que son genes que regulan aspectos del ciclo celular: reguladores del crecimiento...etc. En general los oncogenes amplifican los efectos de los protooncogenes, por lo que las células proliferan sin control. Esto se debe a que las mutaciones afectan al fragmento promotor que precede a los genes. También pueden darse mutaciones cromosómicas que aumentan el nº de protooncogenes.
• Los genes supresores de tumores son genes que activan mecanismos de apoptosis o muerte celular programada, que se activan cuando el equilibrio de células no es el deseado.

7. Las mutaciones y la evolución de los seres vivios

EL Neodarwinismo es la teoría de la evolución aceptada actualmente. Según esta teoría, los fenómenos que explican la evolución son 3:

• Las mutaciones son las responsables de la variabilidad entre los individuos de una especia. 
• La selección natural es la eliminación que hace el medio de los individuos que presentan características menos aptas para la supervivencia. Los individuos presentan variables genéticas más aptas tendrán más posibilidades de tener descendencia. Sin embargo, los caracteres que durante un tiempo fueron favorables en el ambiente, con el tiempo pueden no serlo.
• La especiación consiste en que dos poblaciones de una misma especie pasan a vivir aisladas la una de la otra sin posibilidad de realizar intercambios genéticos por reproducción sexual ya sea por aislamiento geográfico, distintos rituales de apareamiento...etc. Cada una de las poblaciones sufrirá distinta selección natural y determinadas mutaciones y al cabo de mucho tiempo habrá tantas diferencias genéticas que las poblaciones podrán considerarse dos especies diferentes.

8. Mutaciones experimentales

La tasa de mutaciones de un organismo aumenta si éste es expuesto a determinados agentes mutagénicos. Un objetivo de las mutaciones experimentales es la obtención de bacterias y virus mutantes para obtener vacunas contra determinadas enfermedades.

También los tratamientos mutagénicos de plantas de cultivo permiten acelerar la selección de variedades mejoradas.

9. Los DNA recombinantes y la ingeniería genética

Transformaciones genéticas naturales

En determinados estudios genéticos de bacterias se describió que a veces sufrían una transformación genética porque asimilaban algunos genes procedentes de otras bacterias. Es más frecuente el paso de genes de unas bacterias a otras transportados por virus o plásmidos.

Tanto en bacterias como en células eucarióticas se ha descubierto la existencia de genes susceptibles de trasladarse de unas células a otras.

La ingeniería genética

Consiste en introducir artificialmente nuevos genes en las bacterias suministrándoles fragmentos de DNA que contengan genes útiles para los intereses del ser humano. Si esa bacteria asimila el fragmento de DNA comenzará a expresar esos genes como si fueran propios.

En un principio se escogió a las bacterias como material de trabajo por las ventajas biológicas que presentan:

• Sólo poseen un cromosoma por lo que los genes pueden expresar siempre sin peligro de la existencia de alelos recesivos propios de células eucariotas diploides.
• Se reproducen rápidamente por bipartición por lo que la información genética pasa completamente a la descendencia sin la recombinación propia de eucariotas con reproducción sexual y meiosis.

Obtención de DNA recombinantes

Reconocimiento de los genes deseados

Las células productores de una determinada proteína son ricas en mRNA que codifica a esa proteína. Una vez purificada el mRNA puede ser fácil identificar el fragmento de DNA que lo ha producido, ya que por afinidad química el mRNA se agregará sobre el DNA que lo ha codificado. EN ocasiones esto no es tan sencillo ya que una molécula de mRNA puede haber sido sintetizada por varios fragmentos de diferentes genes. Además los genes de eucariotas contienen intrones. Por ello, se utilizan los DNA complementarios que son moléculas de DNA sintetizadas a partir de mRNA por la transcripción inversa. Estas moléculas de DNA carecen de intrones, promotores y terminadores por lo que no funcionarían en la célula eucariótica originaria pero sí en una bacteria siempre que sean intercaladas entre un promotor y un terminador de los genes bacterianos.

Aislamiento de los genes e inserción en el DNA bacteriano

Los secuenciadores de DNA son aparatos que obtienen rápidamente la secuencia de bases nitrogenadas de una molécula. Una vez conocida la secuencia de un fragmento de DNA las enzimas de restricción corta la molécula por los lugares adecuados para que incluyan toda la información del gen.

La inserción del gen inoculado en el DNA bacteriano es fruto del azar ya que la mayor parte de las veces no se da. Se descubrió que las probabilidades de inserción aumentaban cuando las bacterias contaban con plásmidos, ya que éstas moléculas de DNA muestran facilidad para asimilar genes. A su vez, los plásmidos tienen factores de replicación de DNA y se replican al mismo ritmo que la duplicación bacteriana. 

Multiplicación de los genes selccionados

Se puede hacer por clonación que consiste en: inserción en un plásmido y multiplicacion del plásmido incluido en una bacteria. 

Otro procedimiento previo a la inserción del gen en un plásmido es la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que consiste en: aislar el fragmento de DNA que contenga el gen deseado, desnaturalizar el DNA calentándolo, mezclar la solución desnaturalizada con moléculas de cebador y con moléculas de DNA polimerasa I. Este proceso repite varias veces para obtener grandes cantidades del gen en cuestión.

Aplicaciones de la ingeniería genética

Aplicaciones básicas

• El desarrollo de las secuencias de DNA ha permitido obtener el genoma completo de muchas especies. A partir de este conocimiento se progresa hacia el descubrimiento de las funciones de cada uno de los genes, lo que es de gran importancia para el diagnóstico y el tratamiento de algunas enfermedades.
• El desarrollo de la técnica del PCR ha permitido obtener grandes cantidades de fragmentos de DNA facilitando su investigación como por ejemplo en la medicina forense, al conocer la identidad a partir de una pequeña molécula (sangre, semen...)

Aplicaciones médicas

• Obtención de vacunas.
• Obtención de anticuerpos para luchar contra enfermedades infecciosas o para realizar análisis clínicos
• Obtención de hormonas como la insulina
• Diagnóstico de enfermedades de origen genético.

Aplicaciones industriales

• Producción masiva de antibióticos
• Obtención de cepas de bacterias que degradan residuos industriales.

10. Manipulaciones genéticas en eucariotas

Los eucariotas presentan mayores dificultades para la obtención de DNA recombinante por el hecho de que presentan dotación diploide, genes recesivos, y meiosis (reproducción sexual) por lo que los genes insertados puede que no se transmitan a la descendencia.

Plantas transgénicas

Las plantas se reproducen por reproducción vegetativa por lo que una vez obtenido un individuo transformado genéticamente, éste produce una descendencia idéntica en muy poco tiempo.

Para inocular genes se multiplica el gen por ingeniería genética y éstos se unen a partículas metálicas que son bombardeadas a núcleos de células vegetales. Posteriormente se seleccionan aquellas plantas que presentan caracteres que se querían introducir en la célula.

Animales transformados genéticamente

Es muy complicado obtener cepas de animales transformados genéticamente ya que no se reproducen por reproducción vegetativa. En ellos se debe recurrir a la transformación genética de células embrionarias.

Un ejemplo son los ratones KnocKout y ratones in.

Terapia genética

Consiste en inocular genes que remedian diferencias en algunas células de un individuo adulto. Las probabilidades de éxito son bajas pero poco a poco se van descubriendo las condiciones óptimas para aumentar el porcentaje de éxito.

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